近日，顶尖学术期刊《自然》公布了由编辑与读者投票选出的“2019年10篇优秀论文”。这些发表在高影响力期刊上的研究，都在《自然》今年的“新闻与观点”栏目中得到过专家的评述。

　　其中，我们看到生物医学相关领域的论文占据了半数席位。今天，学术经纬团队与你一起回顾2019年度的这几项重要科学进展。

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　　利用“小分子胶水”特异清除亨廷顿病的致病蛋白

　　论文地址：https：//doi.org/10.1038/s41586-019-1722-1

　　亨廷顿病由异常的亨廷顿蛋白（mHTT）引起。 复旦大学鲁伯埙教授、丁澦教授和费义艳研究员领衔的一支多学科团队，开创性地提出了一种清除变异蛋白的策略，利用细胞内的天然清除机制——自噬作用，由“自噬小体”有选择地降解mHTT蛋白。研究团队通过小分子筛选，确定了多个候选化合物，并在反筛选中使用野生型 HTT 来排除与正常蛋白质结合的化合物。三个物种的亨廷顿病模型显示，这项研究得到的四种化合物可以产生功能改善，为临床治疗带来曙光。此外，这种治疗策略也有望用于其他一些疾病中难以靶向的致病蛋白质。

▲细胞通过自噬过程降解致病蛋白的示意图（图片来源：复旦大学）

　　精确编辑基因组的CRISPR工具

论文地址：https：//doi.org/10.1038/s41586-019-1711-4

　　基因编辑工具的开发不断取得巨大进展。 然而，复杂的细胞过程限制了基因编辑的效率和精确度。美国Broad研究所的刘如谦（David Liu）教授带领其团队开发了一种“先导编辑”（prime editing）技术，可以通过“搜索并替换”更精确地改变基因组。在这个过程中，特殊的向导RNA通过“搜索”部分将一个Cas9蛋白引导到目标DNA区域，切开DNA双链中的一条。 随后，逆转录酶根据“替换”模板合成互补的DNA序列，安装到基因组，取代原始的DNA 序列。这种技术有望修复大约89%的已知人类致病变异，并降低基因编辑的脱靶风险。

▲传统CRISPR/Cas9基因编辑、单碱基基因编辑和先导编辑技术（参考资料[2]）

　　来自父亲的线粒体